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Les maladies mitochondriales constituent un ensemble de déficits héréditaires de la phosphorylation oxydative responsables d’un défaut de consommation d’oxygène et de production d’énergie.
La phosphorylation oxydative a lieu au niveau de la chaîne respiratoire située dans la membrane mitochondriale interne. Elle fait intervenir d'une part des réactions d'oxydation qui aboutissent à une consommation d'oxygène, d'autre part une réaction de phosphorylation de l'ADP intramitochondrial en ATP. La chaîne respiratoire est composée de quatre complexes multi-enzymatiques qui fonctionnent comme transporteurs d'électrons : le complexe I (plus de quarante sous-unités), le complexe II (quatre sous-unités), le complexe III (onze sous-unités) et le complexe IV (treize sous-unités). Enfin, le complexe V, ou ATPase (quatorze sous-unités), assure la synthèse de l'ATP à partir de l'ADP et du phosphate inorganique dans la matrice mitochondriale.
Elles se manifestent à tout âge et par des signes d’appel extraordinairement différents :
Les patients donc sont initialement pris en charge par des médecins de spécialités diverses. L’évolution se fait inexorablement vers l’atteinte d’autres organes et c’est précisément cette atteinte multiviscérale et l’aggravation inexorable qui mettent sur la voie du diagnostic.
L’incidence estimée est de 1/8000 naissances, soit environ 200 nouveaux cas par an en France. Faute de données épidémiologiques précises, l’incidence réelle n’est pas connue mais il est vraisemblable qu’elle soit supérieure à ce chiffre.
La mitochondrie possède son propre ADN, l’ADN mitochondrial (ADNmt) qui code pour 13 protéines de la CR, deux ARN ribosomaux (ARNr) 12S et 16S et 22 ARN de transfert (ARNt). Toutes les autres protéines de la CR et celles impliquées dans son assemblage et le maintien de l’ADNmt sont codées par des gènes nucléaires. Ainsi tous les modes de transmission sont possibles dans les maladies mitochondriales, autosomique récessif ou dominant, lié à l’X, maternel et beaucoup de cas sporadiques.Les principales mutations et délétions de l’ADNmt ainsi que les présentations cliniques associées sont présentées dans le Tableau 2.
Les mutations de gènes nucléaires représentent sûrement la cause la plus importante de maladies mitochondriales, surtout chez l’enfant. Du fait du très grand nombre de gènes nucléaires impliqués dans les fonctions mitochondriales et de la grande hétérogénéité clinique et génétique des maladies mitochondriales ces mutations sont relativement difficiles à identifier. Les principales mutations de gènes nucléaires ainsi que les présentations cliniques associées sont présentées dans le Tableau 3.
Tableau 2. Principales mutations et délétions de l’ADNmt et présentations cliniques associées
Tableau 3. Principales mutations de gènes nucléaires et présentations cliniques associées 
Enfin de diagnostiquer une maladie mitochondriale est important faire: un bilan sanguin complet, une ponction lombaire et une IRM avec spectroscopie.
Le bilan sanguin est important pour déterminer les valeur du lactate, du pyruvate, des corps cétoniques ainsi que leurs rapports molaires dans le plasma signe de l'état d'oxydation / réduction dans le cytoplasme et dans les mitochondries, respectivement . L'observation d'une hyperlactatémie persistante (> 2,5 mM) avec des rapports molaires L / P et cétoniques élevés (en particulier dans la période post-prandiale) suggère fortement une déficience de la chaîne respiratoire. Cependant, ces tests de diagnostic peuvent ne pas détecter de perturbation du point redox dans le plasma.
La même chose doit etre observé dans le LCR : mesure du lactate et rapport L / P.
Dernière étape à faire au même temps que les autres deux et aussi très importante est de faire un étude images obtenues par résonance magnétique (IRM) avec une spectroscopie.
L'imagerie cérébrale permet d'orienter les études génétiques sur la déficience de la chaîne respiratoire. L'IRM cérébrale doit être considérée comme un indice diagnostique important de la carence enzymatique de la chaîne respiratoire. La spectroscopie par résonance magnétique permet également d'étudier le métabolisme énergétique musculaire et cérébral in vivo. Le lactate, le phosphate inorganique (Pi), la phosphocréatine (PCr) et le pH intracellulaire peuvent être mesurés.
Il n’y a actuellement pas de thérapie des maladies mitochondriales. Le traitement est essentiellement symptomatique et ne modifie pas de façon significative l’évolution de la maladie. Il s’agit de supplémenter par des cofacteurs (ubiquinone pour les déficits en ubiquinone), de recommandation diététique (régime riche en lipides et pauvre en sucres) et d’éviter des médicaments connus pour avoir un effet délétère (valproate qui précipite la défaillance hépatique dans les syndromes d’Alpers par exemple). Du fait de l’implication progressive d’organes dans l’évolution de ces maladies la greffe d’organe est rarement évoquée.
Le diagnostic prénatal (DPN) des maladies mitochondriales est dans la grande majorité des cas une tâche difficile et problématique. La possibilité d’un diagnostic prénatal se présente uniquement pour des familles dans lesquelles il y a eu un cas index chez qui le diagnostic d’une maladie mitochondriale a été établi formellement par identification de la mutation en cause.
Les remaniements de grande taille de l’ADNmt, délétions ou duplications partielles, se retrouvent dans la grande majorité des cas de façon sporadique. Le conseil génétique peut donc être a priori rassurant.
Les mutations ponctuelles de l’ADNmt (syndromes MELAS, MERRF, NARP et l'atrophie optique de Leber) sont presque toujours à l'état hétéroplasmique, sont transmises selon un mode maternel et dans la grande majorité des cas sont retrouvées chez les mères et certains apparentés maternels des patients. Une analyse fine de l’arbre généalogique de la famille a pour objectif d’identifier des signes cliniques mineurs chez les apparentés.
La recherche de la mutation trouvée chez le cas princeps va ensuite permettre d'identifier les individus porteurs de cette mutation. Il n'y a aucun risque pour la descendance d’un homme porteur d’une mutation ponctuelle. En revanche, le risque est élevé pour la descendance et la fratrie d’une femme porteuse d'une mutation de l'ADNmt. Dans ce cas, il est possible de proposer un DPN moléculaire pour la prévention d'une récidive de la maladie. Cependant, il est toujours très difficile de se prononcer dans ce type de DPN. En effet, la proportion de molécules d'ADNmt mutées dans les villosités choriales ne permet pas d'estimer sa proportion dans d'autres tissus fœtaux, ni son évolution au cours du développement embryonnaire. La présence de moins de 20% ou plus de 80% de molécules mutées chez le fœtus est respectivement de bon et de mauvais pronostic a priori. En revanche, des résultats intermédiaires sont extrêmement difficiles à interpréter.
Si une mutation d'un gène nucléaire a été identifiée chez le cas princeps il est possible de proposer un DPN moléculaire comme pour n’importe quelle autre maladie génétique autosomique récessive, dominante ou liée à l’X selon les cas.
Les maladies mitochondriales peuvent être classifiés selon le critère génétique, même si pas tous les patients atteints de maladie mitochondriale ne peuvent pas parvenir à un diagnostic génétique précis Nous avons donc deux grands groupes nosologiques distingués, selon que le défaut génétique est localisé dans l'ADN mitochondrial ou dans l'ADN nucléaire.
Classification génétique des maladies mitochondriales lien aux défauts du génome mitochondrial
Classification génétique des maladies mitochondriales lien aux défauts du génome nucléaire
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=104&lng=FR
https://www.kjer-france.org/la-maladie/description-de-laod/
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=550
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=298